Qu'est-ce qu'une stratégie de contrôle de la contamination (SCC) ?

Si vous connaissez les réglementations européennes, vous savez qu'elles sont accompagnées d'un glossaire. On pourrait s'attendre à y trouver une définition claire des mots « stratégie de contrôle de la contamination » employés ensemble.

Dans le précédent projet d'annexe 1 de 2017, la « stratégie de contrôle de la contamination » (SCC) était mentionnée et contextualisée, mais pas incluse dans le glossaire. Elle y a depuis été ajoutée dans la version actuelle (12), ce qui nous amène à nous demander pourquoi.

Est-ce important et qu'est-ce que cela nous révèle ? Il est clair que ces mots vont ensemble et l'expression obtenue donne une idée précise de ce que l'on est censé faire. Le chapitre 1 du projet d'annexe de 2017, consacré à son but ainsi que le chapitre 2, sur les principes, et à présent, la version 12 de 2020, donnent des informations détaillées utiles sur les raisons pour lesquelles on vous oblige à mettre en place une SCC. C'est par essence un processus cyclique pensé pour aider les fabricants à identifier le risque de contamination de la qualité de leurs produits, l'évaluer et le contrôler, et protéger ainsi l'utilisateur final.

Pourquoi cette exigence a-t-elle été ajoutée au projet d'annexe ? Il suffit de jeter un œil à la dernière liste de rappels de médicaments, aux extraits de réglementation, voire aux décès provoqués par la contamination de produits stériles pour comprendre que ce problème est réel et courant. L'industrie pharmaceutique est très au fait de la multitude de causes et d'effets de la contamination, mais une vue d'ensemble peut donner l'impression que les fabricants n'ont apparemment aucun moyen d'empêcher que ces problèmes se répètent.

Les réglementations et BPF actuelles sont mises à jour lorsqu'on identifie des bonnes pratiques, lorsque les avancées technologiques poussent au changement, voire lorsque des erreurs sont commises. Le fonctionnement psychologique humain semble incapable de prédire à quel moment les choses peuvent mal tourner : le cerveau est trop programmé pour former des habitudes et peut devenir aveugle aux signaux. Il semble que l'être humain apprend le mieux en tatonnant et en tirant les leçons de ses erreurs. Malheureusement, lorsqu'il s'agit de produits stériles, cette méthode d'apprentissage présente certains dangers.

L'exigence d'une SCC robuste constituait donc un ajout essentiel au projet d'annexe de 2017, et elle occupe une place encore plus importante dans le projet version 12 de 2020.

Examen du projet d'annexe version 12 de 2020

Le projet d'annexe version 12 identifie dans son entièreté des domaines qui devraient être couverts par la SCC d'un site.

Dans les principes du chapitre 2, une SCC opérationnelle est présentée comme un « bilan de santé » de vos fonctions de contrôle et de suivi. Il y est écrit que la collecte des données sur le statut des opérations de fabrication ne suffit pas. Il est également nécessaire d'évaluer ces données et de rechercher les tendances qui pourraient indiquer une possible perte de contrôle et, surtout, permettre de l'éviter.

Les lignes 67 et 68 du projet vous demandent de rétroalimenter la SCC de votre site avec les données des tendances trouvées, ce qui en fait un document vivant, qui s'adapte aux changements sur site. La SCC pourrait ainsi devenir un document essentiel qui détaille comment un site réduit les risques au minimum pour une production de qualité. Le paragraphe 2.6 a été ajouté pour garantir encore davantage que le site adopte une approche en cycle de vie de la SCC et qu'il s'appuie sur les mesures existantes de limitation des risques de contamination.

Les lignes 75 à 117 détaillent les quatorze domaines en question (inexactement numérotés i à xv, car le iii manque dans ce projet), qui couvrent essentiellement tous les aspects des activités de fabrication. Cela n'est pas surprenant puisqu'une stratégie pour l'ensemble d'un site devrait tout prendre en compte. L'utilisation des mesures de la qualité et des rapports d'anomalies pour rétroalimenter la SCC sont également intégrées.

Lorsqu'un problème se produit, le site doit pouvoir éviter qu'il se produise à nouveau (CAPA) et ajuster son profil de risque dans la SCC à partir des données obtenues. La dernière phrase de cette partie rappelle aux sites que pour qu'un produit reste stérile, la stérilisation finale et les tests de stérilité ne sont pas les seuls éléments à prendre en compte (paragraphe 2.7).

Le test de stérilité en lui-même n'est pas pertinent statistiquement, ne pouvant dans le meilleur des cas ne détecter qu'une contamination globale.

Dans le chapitre 3 consacré au système qualité pharmaceutique (SQP), la SCC est brièvement mentionnée (paragraphe 3.1, partie iv) : le processus de gestion des risques du site doit être utilisé pour créer la SCC et la mettre à jour.

Au chapitre 4, le paragraphe 4.3 aborde la nécessité de contrôler les interventions humaines grâce à un système de barrière à accès restreint (RABS). Rien d'illogique à cela, car les humains sont la principale source de contamination microbienne en salle propre. Cette partie exige qu'un site récapitule les interventions existantes et en élimine si possible le besoin. Si elles sont inévitables, en les plaçant sous le mandat de la SCC, le site peut démontrer qu'il a réfléchi à ces activités présentant potentiellement des risques importants.

Le paragraphe 4.12 vous propose d'envisager d'utiliser des vestiaires d'entrée et de sortie distincts pour le personnel si le risque de contamination croisée est élevé. Là encore, la décision d'utiliser un ou plusieurs vestiaires dépend de la SCC et des risques existants. Ensuite, il est précisé que les articles non habituels nécessaires dans la salle propre doivent faire l'objet d'une évaluation spécifique des risques et que toute mesure de réduction des risques doit se baser sur cette évaluation. La méthode de transfert des articles non habituels, normalement par désinfection, doit être documentée conformément à la SCC.

Un point important est qu'il est exigé que les sites réalisent le nettoyage ET la désinfection dans le cadre du processus de transfert du matériel. La désinfection ne fonctionnera pas sur une surface sale, d'où l'exigence de réaliser d'abord le nettoyage. Cela est plus adapté pour des articles non habituels, car les articles de routine sont normalement présentés sous un triple emballage et pré-stérilisés.

Le paragraphe 4.16 est un ajout au projet où la SCC est liée à un autre paramètre. Il est exigé des sites qu'ils documentent le contrôle des régimes de pression pour les isolateurs ou les salles propres, dans le cadre de la SCC.

Les différences de pression et les paramètres d'alarme doivent être justifiés et documentés dans la SCC.

Au paragraphe 4.32, l'annexe précise le débit d'air en flux unidirectionnel nécessaire pour une fabrication standard.

Ici, la référence à la SCC concerne les occasions où des débits d'air supérieurs ou inférieurs à cette valeur spécifiée doivent être utilisés et justifiés. Le tableau 3 de cette partie reflète ces considérations concernant le débit d'air. Cependant, il y a un astérisque concernant les tests de débit d'air requis pour les niveaux B à D. La note de pied de page du tableau précise que selon votre SCC, vous pourriez choisir de réaliser ce test, lorsqu'il existe un risque particulier pour la qualité du produit, dans cette salle ou cette zone en particulier précis. Il est clairement écrit que ce test est obligatoire dans les zones de remplissage (par exemple, lors du remplissage de produits stérilisés en fin de procédé) et un prérequis pour le RABS de niveau A.

C'est un fait que les isolateurs occupent une place importante dans l'annexe et dans les exigences de la SCC, car leur (mauvaise) utilisation peut être à l'origine de risques microbiologiques importants. Selon le paragraphe 4.22, les méthodes de nettoyage, de désinfection et de décontamination des isolateurs du site doivent être évaluées dans le cadre de la SCC. Ce paragraphe couvre également, par le biais d'une évaluation des risques inscrite à la SCC, la salle propre correspondant à l'isolateur. Plus le risque identifié en lien avec l'utilisation de l'isolateur est élevé, plus le niveau de la salle propre dans laquelle il doit se trouver devra être élevé.

Un point faible connu des systèmes d'isolateur et RABS sont les gants intérieurs. S'ils sont abîmés, la barrière entre les humains et la zone critique est rompue. Du matériel présentant divers degrés de sensibilité peut être utilisé pour détecter les fuites provenant des gants. Cependant, les exigences en matière de SCC ne précisent pas la fréquence ou la sensiblité des tests. L'annexe demande à chaque site de faire attention à la fréquence du changement des gants.

Dans le chapitre 5 sur l'équipement, le paragraphe 5.1 souligne que la qualification du matériel doit être toujours à jour. Si le matériel ne correspond plus aux critères validés, le risque d'une contamination augmente bien entendu. Ici, l'approche selon un « cycle de vie de validation », importante dans le QMS, est influencée et modifiée par une SCC.

Le chapitre 6, « Utilités » inclut également les systèmes de vide et de refroidissement. Il est demandé de réaliser une évaluation des risques pour ces systèmes critiques afin de déterminer si les interventions requises apportent des avantages et de vérifier que tous les risques qui en découlent sont réduits. Le paragraphe 6.23 ajoute une exigence de nettoyage et de désinfection des systèmes de vide et de refroidissement. Mais il précise aussi que la nécessité de ces procédés devra être déterminée par une évaluation des risques dans le cadre de la SCC. Cette exigence est ainsi nuancée et rendue plus compréhensible.

Dans le chapitre 7, « Personnel », le paragraphe 7.10 a été mis à jour en réponse aux changements dans l'approche technologique de la gestion de la salle propre. À mesure que les systèmes papier sont remplacés par des systèmes électroniques, les dispositifs mobiles sont de plus en plus fréquemment utilisés dans les salles propres. Mais tous les dispositifs ne sont pas suffisamment robustes pour être autorisés dans cet environnement. Ce nouveau paragraphe autorise ces dispositifs, à partir du moment où ils sont fournis par l'entreprise pour un usage réservé aux salles propres et s'ils peuvent résister aux processus de nettoyage et de désinfection, permettant leur transfert en salle propre. L'utilisation et la désinfection de ces appareils doit être documentée dans la SCC.

Un ajout bienvenu dans le chapitre 7 sur le personnel est le paragraphe 7.14, partie IV, qui donne des instructions spécifiques sur les situations dans lesquelles porter des gants dans les espaces de niveau D. Leur port est obligatoire lorsqu'il y a un risque défini de contamination du produit ou du procédé. La précision est utile : les débats sont fréquents quand aux conditions de port des gants dans ces espaces à la classification inférieure. Le chapitre 8, « Production et technologies spécifiques », d'abord apparu dans le projet d'annexe de 2017, a été remanié dans la version 12 de 2020. Sous le sous-titre « Préparation aseptique », le paragraphe 8.8 explique particulièrement bien la philosophie qui sous-tend la SCC et peut être appliqué au reste du texte de l'Annexe. Il mérite donc d'être cité dans son intégralité :

« 8.8 Le procédé aseptique doit être clairement défini. Les risques associés au procédé aseptique, et à toute exigence liée, doivent être identifiés, évalués et contrôlés de façon appropriée. La SCC du site doit clairement définir les critères d'acceptation pour ces contrôles, les exigences de suivi et la vérification de leur efficacité. Les méthodes et procédures de contrôle de ces risques doivent être décrites et mises en œuvre. Les risques résiduels acceptés doivent être formellement documentés. »

Le paragraphe 8.9 poursuit en fournissant des conseils utiles supplémentaires, portant sur tout l'objet de ce chapitre spécifique. Il explique que la vérification des risques ne se termine pas avec la filtration stérile, mais qu'elle s'applique à la préparation de l'environnement aseptique, à toutes les phases des opérations et jusqu'à ce que le produit soit scellé dans son emballage final.

Le paragraphe 8.82 conseille d'utiliser une double filtration lors de la réalisation de la stérilisation finale du filtre. Naturellement, la décision d'utiliser la filtration plutôt que d'autres formes de stérilisation et à quel moment utiliser 1 ou 2 filtres en ligne doit être couverte par la SCC.

Les filtres et la SCC sont à nouveau mentionnés dans ce chapitre en lien avec la fabrication par campagne (à partir du paragraphe 8.96). Le remplissage en continu ou par campagne lorsque vous utilisez des filtres, que ce soit pour un produit ou des services d'utilité publique, comme les gaz, implique un niveau de risque différent de celui de la fabrication par lot. C'est pourquoi le remplissage par campagne et les risques spécifiques afférents, y compris ceux liés à la filtration, doivent être documentés dans la SCC. Le lecteur pourra se reporter aux points i. à iv. du paragraphe 8.84 pour des informations utiles sur les points à prendre en compte.

Concernant la technologie BFS (procédé de formage-remplissage-scellage), dans une sous-partie du chapitre 8, il est indiqué que les risques du procédé BFS pour le produit en question doivent être pris en compte (sous forme d'une évaluation des risques). Ceci est confirmé au paragraphe 8.107 : la conception, le contrôle et l'entretien des systèmes de stockage, d'échantillonnage et de distribution des polymères et la capacité du système d'extrusion à fournir l'assurance d'une stérilité appropriée pour le contenant moulé (qui formera le contenant final) font l'onjet d'une évaluation des risques comme sources de contamination. Ceci vient s'ajouter à la surveillance de la machine de remplissage.

Ensuite, au chapitre 8, on trouve une sous-partie sur la lyophilisation (déshydratation d'un produit congelé). Là encore, ce paragraphe exige que tous les risques liés à ce processus soient documentés dans la SCC du site, et il met en avant la prévention des contaminations par particules ou micromiologique comme point essentiel lié à ce processus. Selon le paragraphe 8.112, les processus de stérilisation par lot doivent également être évalués sous le prisme des risques et documentés dans la SCC du site.

Les sous-parties suivantes abordent les systèmes fermés et systèmes à usage unique (DSUS), connus pour présenter un risque moindre de contamination externe par rapport à la fabrication ouverte plus classique. Ces systèmes réduisent les risques associés au remplissage ouvert, que ce soit par conception délibérée ou comme conséquence inattendue de la technologie même. Ces risques, dont certains risques spécifiques associés aux systèmes à usage unique, et leur réduction, doivent être ajoutés à la SCC du site. Le paragraphe 8.19 couvre le principal défaut du système fermé, celui d'un risque associé aux connexions aseptiques. 8.122, pour les systèmes à usage unique, donne des conseils concernant les risques propres à cette technologie et comment ils doivent être évalués dans le cadre de la SCC.

Le chapitre 9, « Surveillance des procédés et environnementale viable et non viable », au paragraphe 9.1 de la sous-partie « Généralités », indique que la SCC est conçue pour éviter ou réduire les risques de contamination microbiologique ou par particules. Cela répète ce qui a été dit plus haut, mais cette répétition renforce le message sur les raisons d'une SCC pour chaque site.

La surveillance environnementale doit former une partie essentielle du système de surveillance afin de démontrer le niveau des contrôles en place pour les risques identifiés dans la SCC. Plutôt que les résultats individuels, l'outil plus puissant que représentent les tendances doit être utilisé pour examiner périodiquement les évaluations des risques en usage et déterminer si elles doivent être mises à jour (paragraphe 9.4).

Cette sous-partie s'intéresse aussi à certains travaux physiques et analyses qui peuvent être réalisés (en excluant l'échantillonnage de surveillance de l'environnement) pour étayer l'évaluation continue des risques. Une fois que les travaux de départ ont permis de définir les risques et contrôles existants, l'annexe vous demande d'utiliser ces données plus en profondeur. Ce paragraphe vous incite à ne pas considérer la surveillance de l'environnement comme faisant partie du processus de surveillance de chaque lot, mais de l'utiliser pour déterminer l'efficacité d'autres mesures de contrôle de la salle propre, comme la désinfection de la salle propre. Malheureusement, souvent, sur les sites anciens, le processus de désinfection de la salle propre est rarement revu ou examiné, et en général, les résultats de la surveillance environnementale d'un site sont les seuls utilisés pour justifier de l'efficacité des procédés. Cependant, un choix inadapté de désinfectant ou une désinfection des surfaces mal faites peuvent augmenter le niveau de contamination.

Le tableau 6 de la partie « Généralités » montre les limites pour les particules non viables présentes dans l'air. Il inclut les limites universellement acceptées de 0,5 μm/m3 et celles, plus controversées de 5,0 μm/m3.

La note 2 de ce tableau donne une explication scientifique sur les raisons qui justifient encore de documenter et déterminer les tendances pour 5,0 μm/m3, en faisant à nouveau référence à la SCC du site. Pour faire simple, surveiller et suivre les tendances de ces grosses particules doit permettre de rechercher les preuves d'une tendance négative dans ce domaine. Par exemple, il pourrait s'agir d'un équipement usé qui commence à perdre davantage de particules non viables. Ces particules ne seront pas visibles au niveau plus élevé de bruit de fond à 0,5, mais plus facilement détectable en choisissant une taille de particule plus grande. Quoi que vous pensiez de la question des 5 microns, ce niveau va rester, du moins dans cette version.

Le paragraphe 9.20 couvre la façon dont un site doit évaluer le risque de ne pas pouvoir obtenir certains échantillons pour la surveillance environnementale.

(« Dans le cas où des contaminants sont présents en raison des procédés impliqués et qu'ils pourraient potentiellement endommager le compteur de particules ou présenter un danger (par ex. organismes vivants, produits poudreux et risques de radiation »).

Comme le fait de ne pas réaliser la surveillance peut être considéré comme critique, c'est clairement un risque qui doit être réduit.

Le paragraphe 9.24 s'intéresse aux performances de l'échantillonnage dans les espaces critiques. Pour faire simple, ces techniques ne doivent pas avoir un impact négatif sur les processus de fabrication. Ces méthodes doivent être évaluées et documentées dans la SCC. Le paragraphe montre dans quels cas ne pas réaliser l'échantillonnage présente un risque moindre que réaliser l'échantillonnage. Honnêtement, je trouve à titre personnel que la surveillance environnementale est un outil très puissant lorsqu'elle est réalisée correctement, mais dans certains cas les risques pèsent plus lourd que sa valeur.

Continuant sur le thème de la surveillance environnementale et des risques, le paragraphe 9.33 demande de baser la surveillance du personnel sur des fondements scientifiques. Je lirais plutôt ici une « approche basée sur les risques » qu'une « approche générique ».

Par exemple, un processus où la surveillance est réalisée après chaque intervention critique apporte sans doute davantage qu'un processus où elle est réalisée une seule fois à la sortie, quel que soit le nombre d'interventions. Là aussi, la fréquence de surveillance dans chaque cas doit être justifiée dans la SCC.

La dernière partie liée à la SCC d'un site du chapitre 9 est le paragraphe 9.37, partie xii. Il présente l'obligation que les activités au début et à la fin du remplissage par campagne (souvent différentes des activités habituelles et présentant potentiellement un risque plus élevé) soient couvertes par une sorte de simulation des procédés aseptiques.

Conclusion

Une stratégie de contrôle de la contamination réfléchie et bien mise en œuvre devrait permettre au site de réduire le risque de défauts dans la qualité des produits. D'après cet examen, il ne semble pas y avoir de nouvelles activités associées au procédé, hormis le fait de documenter la stratégie. En conclusion, une SCC bien conçue montrera à un inspecteur ou un auditeur que le site a conscience des risques spécifiques que courent ses produits et sait comment les réduire.

Si un site peut démontrer qu'il est conscient de ses problèmes potentiels, cela lui permet de prouver qu'il sait parfaitement respecter les BPF.